交叉偶联反应（CCR）是合成砌块最重要的反应之一，其重要意义使其在2010年获得诺贝尔奖。1它们的主要优势是提供获得结构多样性的机会2,3使分子具有许多官能团，并且具有选择性，包括在产生手性分子时的对映体过量。主要的挑战始终是反应性，这在很大程度上取决于催化剂、芳基卤化物（I > Br > Cl）以及配体的组合。这三个基本特征的变化创造了大量的文献，可以分为创新的“三波”：第一波（催化剂）、第二波（卤化物）和第三波（配体）。4因此，自发现以来，CCR策略在反应性方面得到了改进，沿着研究创新“浪潮”的路线。
CCR反应无疑也为人类的健康做出了贡献。芳香族基团是迄今为止药物化学和药物开发中最重要的药效团。最近的III期和上市药物至少含有一个芳基或杂芳基。这些官能团，尤其是苯基，被掺入预组装的活性药物成分（API）中。5金属催化CCR的最新进展极大地促进了芳基在药物化学中的多功能性。然而，这些反应中的大多数依赖于芳基卤化物的可用性。

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CCR的创新已经迅速进入工业翻译领域，这并不令人惊讶，但值得注意的是4在世界范围内有许多相关的例子。药物氯沙坦的CCR合成已由BMS公司（原杜邦-默克公司）进行;6用于合成孟鲁司特的默克 Singulair 工艺基于涉及烯丙醇异构化的 Heck 偶联;7,8双糖苷酸的全合成实现了根岸和铃木偶联;9–13大规模的Corriu-Kumada和Negishi偶联产生了PDE472，这是一种治疗哮喘的潜在药物;14辉瑞公司生产的丙型肝炎聚合酶抑制剂包括在 40 公斤规模上进行的 Heck 反应;15据报道，Suzuki-Miyaura偶联用于合成克唑替尼（一种强效抗癌剂），具有类似的工业规模（50公斤）。16

如前所述，CCR的创新分三个步骤进行，称为“波浪”。第 1 步是催化剂，第 2 步是卤代苯，第 3 步是配体（用于催化剂）。正如第一波浪潮所显示的那样，这些创新可能会导致共同创新。更好的催化剂允许使用更好的试剂，从而产生更好的反应。步骤1使Li和MgBr从“硬”向“软”Al和Zn基反应性催化剂转变，其与官能团具有更好的相容性。涉及耦合伙伴的第二波创新预计将产生重大影响。CCR中卤代苯的反应性更好，通过减少反应时间、温度和材料使用（试剂、碱、催化剂和溶剂）来提高原子经济性。此外，还必须考虑与卤代苯相关的安全问题，例如，用更安全的试剂代替有毒和易燃的卤代苯。在第三波浪潮中，CCR文献中的发现表明配体与金属一样重要。CCR配体（特别是膦）的空间和电子特性有助于提供明确的空间体积来促进CCR反应。因此，尽管配体的生命周期评估 （LCA） 具有挑战性，但配体已被纳入该评估。 nwxs10.cc

关于提高CCR整体可持续性的报道在文献中基本上是缺失的，只有少数贡献，主要是关于使用更安全的反应介质或非均相催化剂的可能性。5,17,18事实上，CCR仍然主要由（均相）催化剂及其配体定义。由于均相催化剂通常是复杂的分子，由于需要多步合成，它们与大型生态背包有关。它们的成本、制造过程中的巨大化学和环境影响、浸出以及随之而来的产品清洁都令人担忧。进入废水的金属中大约有一半保留在污水处理厂的污泥中;其余的则通过污水排放到河流中，主要产生淡水生态毒性和人类健康影响。碳-碳 （C-C） 交叉偶联反应 （CCR） 方案代表了合成化学的重大突破。这些创新的CCR被广泛应用于药物化学，以生产多种药物，以及许多其他应用科学。尽管在合成化学中大力实施绿色化学原则，但仅报道了使用单一合成方案的（许多）单一反应的个体结果，并且文献中缺乏对重大化学突破的环境价值的全面了解。这项研究涉及 CCR 的生命周期评估 （LCA），CCR 于 2010 年获得诺贝尔奖。所需材料是从基于工业数据的数据集中获得的，而来自C-C偶联反应方案的分析化合物和目标产物则基于实验室规模的实验数据（唯一可用的数据）进行建模，并假设使用电力。我们发现，必须将内在影响和外在影响分开，以便专注于提供通用的可持续性观点。前者是新型化学工艺方法的真正可推广创新，值得通过LCA进行改进。后者是单个实验室化学协议的结果，旨在实现化学创新，但通常不全面优化环境状况，LCA预测范围有限。就诺贝尔奖CCRs的内在价值而言，我们确定了（1）CCR催化剂、（2）CCR卤代苯和（3）CCR配体变化的环境特征，所有这些都是2010年诺贝尔化学奖化学协议的宪法创新。研究结果表明：（1）催化剂应该被回收利用，因为它的足迹太明显了;（2）应谨慎选择卤代苯，以平衡其内在（“背包”）和外在（收率、催化剂选择）影响;（3）配体应在催化剂回收的背景下进行回收。如本文所述，LCA的价值在于为未来的改进提供预测（“预期或事前LCA”），并确保对重大化学创新可以轻松实现的环境收益的最佳杠杆作用，如2010年诺贝尔化学奖所证明的那样。

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